学术科普| 瘦素明明不少，为何还会胖？揭秘肝脏信号失灵

导读：肥胖不只是热量的收支失衡。脂肪作为内分泌器官，会分泌多种激素在全身传递代谢指令。当肝脏 “听不懂” 激素信号，即便激素充足，依然会诱发脂肪肝、血糖异常。最新科研让我们看见器官之间跨组织的激素通讯，为代谢疾病打开新的思考视角。

很多人看待肥胖，第一反应就是 “吃得多、动得少”。但现代代谢研究告诉我们，肥胖并发症远不止热量过剩这么简单。脂肪组织是活跃的内分泌器官，源源不断向外释放各类激素，在大脑、肝脏、脂肪之间搭建起一套全身信号网络。一旦这套通讯链路发生故障，就会出现激素抵抗，其中瘦素抵抗就是肥胖合并代谢病的重要幕后推手。

瘦素由脂肪细胞合成，正常状态下肩负双重使命：一方面向大脑报告身体脂肪储备，调控进食欲望；另一方面直接作用于肝脏，压制肝脏过度产糖，加速脂肪氧化分解。可在肥胖状态下，不少人体内瘦素含量并不低，甚至远超正常水平，但肝脏却 “视而不见”，接收不到瘦素的代谢指令，这就是肝脏的外周瘦素抵抗。肝脏瘦素信号失灵后，糖异生不受约束、脂质大量囤积，胰岛素抵抗、代谢相关性脂肪肝接踵而至。过去科研大多聚焦大脑层面的瘦素抵抗，肝脏发生的信号故障，很长一段时间被低估。

这项基础研究（Cell metabolism, 2026）清晰解析了FGF21与瘦素协同逆转肝脏瘦素抵抗的完整链条：FGF21并不会直接作用于肝细胞，它先靶向脂肪细胞，刺激脂肪大量释放脂联素；脂联素顺着血液抵达肝脏，激活肝细胞内部STAT1蛋白分子；活化后的STAT1进入细胞核，启动基因转录，重新生产出肝细胞表面的功能性瘦素受体Leprb。有了足够多的受体 “接收天线”，肝细胞才能够重新捕捉血液里瘦素发出的代谢信号，瘦素得以发挥功效，抑制肝脏糖生成、促进脂肪分解，由此实现二者的协同增益效果。值得注意：FGF21本身无法修复脂毒性损伤后的肝细胞，整个增敏效应依靠脂联素作为中间信使完成。

图. FGF21协同瘦素逆转肝脏瘦素抵抗机制示意图（由AI辅助绘制）

动物实验中，仅仅修复肝脏对瘦素的敏感度，不去干预大脑的食欲调控，在进食量不变的情况下，就能够改善肥胖带来的糖脂紊乱，减轻肝脏脂肪堆积，缓解肝脏炎症与纤维化。科研人员还借助人类肝细胞、人工肝脏类器官开展体外实验，观察到相似的现象，提示这套通路存在向人体转化的潜在参考意义。

• 科普提示：以上结果均来自动物模型与体外细胞实验，尚未完成完整的人体临床试验，不代表已经问世的治疗药物。过往临床试验也发现，单纯依靠FGF21类物质，很难彻底解决肥胖带来的多重代谢问题。

这项研究带给大众最重要的启发是：代谢疾病，不只是 “管住嘴迈开腿” 这么简单。身体器官之间精密的激素通讯一旦断裂，即便激素本身数量充足，器官也会失去应答能力。未来，除了控制热量，修复受损的跨器官激素信号通路，也会成为代谢病研究值得探索的新方向。

参考文献：Shen, Q., Zou, H., Jin, L., Liu, J., Wang, S., Li, N., Zhou, R., Yue, M., Wang, B., Yang, R., et al. (2026). FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance. Cell Metabolism 38, 1815-1834.e1818. 10.1016/j.cmet.2026.06.021.