氧化应激无人不知，还原应激你了解吗？

在我们大众的心里，活性氧（ROS）常被视为细胞的“不利物质”，抗氧化也被默认为收益多多的事。仿佛清除自由基越彻底，细胞状态就越好。但2020年《Cell》上一篇基础细胞研究，带来了不一样的视角：活性氧水平过低，同样会给细胞带来压力，也就是还原应激。

还原应激，指细胞内部活性氧长期处在偏低水平的细胞状态。它可以来自线粒体活性不足，也可以来自抗氧化通路持续处于高激活状态。该细胞实验观察到，还原应激会干扰成肌细胞的分化进程。这提示我们：氧化还原的动态平衡，才是细胞运行所追求的状态。

作用机制

这项研究找到了细胞感知还原应激的一套分子开关：E3泛素连接酶复合体CRL2^FEM1B 以及它的作用底物 FNIP1蛋白。FNIP1带有一段由保守半胱氨酸构成的降解序列，半胱氨酸的氧化-还原状态，直接决定FNIP1的去向。

当ROS处于正常或偏高水水平时，FNIP1的半胱氨酸形成二硫键，处于氧化状态，无法被CRL2^FEM1B识别，FNIP1保持稳定，适度对线粒体起到约束作用，避免活性氧大量生成。

图：细胞感知与解除还原应激的作用机制（Manford, et al., 2020）

当发生还原应激、ROS水平下降，二硫键被还原打开，暴露的巯基被CRL2^FEM1B识别，FNIP1被打上泛素标签，经由蛋白酶体完成降解。FNIP1消失之后，线粒体代谢重新被激活，提升活性氧生成，帮助细胞回归氧化-还原的平衡区间。

这套系统如同细胞自带的氧化还原变阻器。KEAP1-NRF2通路应对活性氧偏多的情况；CRL2^FEM1B-FNIP1通路应对活性氧不足，两套机制相互配合，维护细胞内部稳态。

启示与思考

从这项研究得到的启示，不是全盘否定抗氧化相关物质，而是跳出“越多就越好”的简单思维。来自完整食物的多种抗氧化成分，是协同发挥作用，整体作用更加温和；适度运动，也可以生理性触发ROS信号，调动细胞自身整套氧化还原调节体系。

细胞并不需要将活性氧完全清零，而是维持一个合适的动态范围。尊重细胞本身自带的感知调节能力，才是看待氧化还原相关知识的科学视角。

参考文献：Manford, A.G., Rodríguez-Pérez, F., Shih, K.Y., Shi, Z., Berdan, C.A., Choe, M., Titov, D.V., Nomura, D.K., and Rape, M. (2020). A Cellular Mechanism to Detect and Alleviate Reductive Stress. Cell 183, 46-61.e21. 10.1016/j.cell.2020.08.034.

免责声明：本文为基础科研科普，结论来自体外细胞实验，不等同于人体实际表现；本文仅作知识分享，不构成任何膳食、生活方式指导建议。